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黄伟炜:晚期三阳性乳腺癌的一线治疗内分泌与抗HER2的联合

来源: 医悦汇 2022-08-22 23:09:28

对于HER2+/HR+的转移性乳腺癌患者,抗HER2治疗联合内分泌治疗,相比于单纯内分泌治疗可以显著提高疗效。指南也推荐,对于激素受体阳性、HER2阳性晚期乳腺癌患者,在持续抗HER2的前提下,联合内分泌治疗。本文分享一例激素受体阳性、HER2+乳腺癌患者在辅助内分泌治疗耐药、疾病进展的情况下晚期一线治疗选择靶向HER2治疗联合氟维司群获得较长时间的获益的病例,探讨这类患者的诊疗思路。

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刘健  教授NtV帝国网站管理系统

福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科行政主任、主任医师、硕导、省保健委专家NtV帝国网站管理系统

福建省医学会乳腺病学分会主任委员NtV帝国网站管理系统

福建省医师协会肿瘤内科医师分会主委NtV帝国网站管理系统

中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员NtV帝国网站管理系统

中国初级保健智慧与健康基金会乳腺疾病分会副主任委员NtV帝国网站管理系统

 

黄伟炜NtV帝国网站管理系统

福建省肿瘤医院乳腺内科主任医师NtV帝国网站管理系统

福建省医学会乳腺病学分会副主任委员NtV帝国网站管理系统

福建省医师协会肿瘤内科医师分会常委NtV帝国网站管理系统

福建省抗癌协会肿瘤内科治疗专委会委员NtV帝国网站管理系统

CSCO乳腺癌专家委员会委员NtV帝国网站管理系统

CSCO药物安全管理委员会委员NtV帝国网站管理系统

正文如下NtV帝国网站管理系统

 

基本情况

患者女性,2015年51岁,已绝经2年。2015年3月主因“发现右乳腺肿物2月余”就诊当地医院。既往否认慢性病、传染病、家族病史。
 

既往手术病史

患者入院后查体:双侧乳房对称,双侧乳头无内陷,无异常分泌物,右乳外上象限可触及一约5 cm × 3 cm大小肿物,质硬,活动度差,边界不清晰,形态不规则,表皮无红肿触痛。双乳头及左乳无异常,双侧腋窝及锁骨上淋巴结未触及明显异常及肿大。乳腺MR示:右乳外上象限可见一大小约52 mm × 33 mm × 15 mm肿物,BI-RDAS 5类。余肺部CT、骨扫描、血常规、生化、肿瘤标志物等检查未见明显异常。排除明显禁忌后,患者行超声引导下右乳腺肿物穿刺活检术,病理示:浸润性导管癌。免疫组化示:ER(+80%),PR(+10%),HER2(++),Ki-67(+约20%)。
因患者拒绝保乳和术前新辅助化疗,遂于2015年3月在当地医院行右乳癌改良根治术+右侧腋窝淋巴结清扫术,术后病理示:(右乳)IDC,肿瘤大小5.5 cm × 3 cm,组织II级,脉管内见癌栓,周边可见导管原位癌成分,各切缘未见癌浸润。腋窝淋巴结见2/15枚癌转移。IHC示:ER(+85%),PR(+10%),HER2(++),Ki-67(+ 25%),FISH提示:HER2扩增。结合患者病史及病理结果,诊断明确为:右侧乳腺浸润性导管癌腋窝淋巴结转移改良根治术后(pT3N1M0 ⅢA期,分子分型:HR+/HER2+)。
患者术后恢复尚可,于2015年5月于日本完成 EC×4→TH×4术后辅化疗及放疗曲妥珠单抗靶向治疗1年至2016年9月。于2015年10月起口服阿那曲唑内分泌治疗。
 
 

第一次疾病进展与一线治疗

患者2017年8月主诉“胸部隐痛2月余”就诊于我院。体检可触及左腋窝淋巴结一枚,大小约2 cm × 3 cm,右前胸壁皮下散在多发结节,最大约0.5 cm × 0.1 cm。后行PET-CT检查示(图1):①左腋窝多发淋巴结转移,最大径约2 cm × 3 cm;②胸骨体溶骨性破坏伴软组织肿块累及纵隔,高代谢,以上均考虑转移;③右前胸壁皮下散在结节,考虑转移。余血常规、血生化、肿瘤标志物未见异常。结合患者病史行超声引导下左腋窝淋巴结穿刺活检术,病理示:(左腋窝)纤维结缔组织中见低分化腺癌浸润,结合病史,考虑乳腺来源。IHC:ER(+75%),PR(+20%),HER2(++),Ki-67(+40%), FISH提示HER2扩增。无病生存期(disease-free  survival,DFS)为29个月。
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图1 患者胸壁复发后PET-CT显像(左:治疗基线,右:4周期治疗后)NtV帝国网站管理系统

患者入院后因疼痛予“胸骨”局部调强放疗DT250CGY/次,总量DT4000cGy/16次/3.2周。患者拒绝化疗,经与患者反复商议,故于2017年8月起一线给予氟维司群 500 mg D0,14,28+Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼1250 mg/日治疗。患者于2018年1月复查PET-CT示:①左腋窝多发淋巴结转移灶较前退缩,代谢减低;②胸骨体转移灶较前退缩,大部分成骨修复,代谢较前减低;③右前胸壁皮下散在结节,代谢较前减低,综合疗效评价为部分缓解(PR),治疗期间多次复查疗效均维持PR。
 

第二次疾病进展与晚期二线治疗

2018年12月复查PET-CT示:①原胸壁正中皮下高代谢结节消失;②胸骨体转移灶与前相仿,代谢较前略减低;③左侧腋窝转移淋巴结较前增大,代谢较前增高,纵隔高位气管左前新增肿大淋巴结,高代谢,考虑肿瘤转移;④双肺新增多发结节,高代谢,考虑肿瘤转移;⑤右侧髋臼新增高代谢灶,考虑肿瘤转移。结合上述复查结果,综合疗效评价为病情进展(progressive disease,PD),无进展生存期(progression-free survival, PFS)为16个月。2018年12月起至病例征集时间止,给予T-DM1进行晚期二线治疗,最佳疗效评价为PR。

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总结

患者为绝经后中老年女性,主因“发现右乳腺肿物2月余”于2015年3月入院。穿刺示:IDC。IHC:ER(+80%),PR(+10%),HER2(++),Ki-67(+约20%)。患者拒绝新辅助化疗及保乳,后行乳腺癌改良根治术,诊断明确为:右侧乳腺浸润性导管癌伴腋窝淋巴结转移(pT3N1M0 ⅢA期,分子分型:HR阳性HER2阳性型)。术后完成EC→TH辅化疗及放疗,曲妥珠单抗靶向治疗1年至2016年9月。并于2015年10月起口服阿那曲唑内分泌治疗。2017年8月提示疾病转移,患者拒绝化疗,晚期一线治疗予以氟维司群联合Lapatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼,最佳疗效评价为PR,2018年12月,患者病情进展,PFS为16个月。随后予以T-DM1进行晚期二线治疗,最佳疗效评价为PR。
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患者诊疗流程图NtV帝国网站管理系统

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点评

患者中老年女性,绝经后。结合美国国立综合癌症网络指南(national comprehensive cancer network guidelines,NCCN)2019 V3乳腺癌指南和中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南(2019),病例有以下几点值得思考:
(1)内分泌联合抗HER2治疗成为HR+/HER2+晚期乳腺癌的优选方案

晚期乳腺癌在转移、复发时除了标准的解救治疗方案外,临床把个体化治疗也作为重要的治疗思路,HR+/HER2+也不例外。2019年ASCO年会报道了一项真实世界研究[1],对比了多种方案在HR+/HER2+晚期乳腺癌患者中一线应用的疗效。研究共计入组6234例患者,一线治疗中,3770例(60)接受内分泌治疗±抗HER2治疗,2464例(40%)接受化疗±抗HER2治疗,结果显示内分泌治疗联合抗HER2治疗方案患者获益最为显著,优于单纯内分泌治疗、化疗±抗HER2治疗(表1)。从真实世界研究结果看,HR+/HER2+晚期乳腺癌的治疗,内分泌治疗联合抗HER2治疗也是目前的优选方案。NtV帝国网站管理系统

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表1 真实世界研究中HR+/HER2+晚期乳腺癌一线治疗对比NtV帝国网站管理系统

(2)氟维司群一线治疗,给HR+/HER2+晚期乳腺癌患者带来获益
既往临床研究和临床前研究证据证实,HER2通路和ER通路之间存在交互作用,从而介导内分泌治疗和HER2治疗耐药。在HER2+/HR+的转移性乳腺癌中,在芳香化酶抑制剂(AI)基础上联合使用曲妥珠单抗或拉帕替尼,相比于单纯AI治疗可以显著提高疗效。II期PERTAIN研究[2]是将入组的HR+/HER2+乳腺癌患者随机1:1分配接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+AI或曲妥珠单抗+AI治疗,研究对患者根据辅助内分泌治疗是否耐药进行了分层,结果显示,对于辅助内分泌治疗耐药的患者,AI联合单靶抗HER2治疗的中位PFS为10.86个月。
结合本病例,患者辅助内分泌治疗不到2年、曲妥珠单抗辅助靶向治疗结束不到1年即出现转移,提示患者对内分泌耐药、对曲妥珠单抗耐药。患者拒绝化疗,在晚期一线治疗时选择氟维司群联合单靶抗HER2方案,获得PFS达到16个月。这比临床试验中对辅助内分泌耐药人群选择AI+单靶抗HER2治疗患者的中位PFS显著延长。
对于HR+/HER2+晚期乳腺癌,指南也推荐在抗HER2治疗的同时联合内分泌治疗,而大样本真实世界研究亦显示,内分泌联合抗HER2治疗方案优于单纯内分泌治疗、单纯化疗、化疗联合抗HER2治疗。因此,内分泌治疗联合抗HER2治疗是HR+/HER2+晚期乳腺癌的优选方案。而在内分泌治疗方案中,氟维司群作为一类雌激素受体下调剂,不仅可以与雌激素受体竞争性结合,亲和力与雌二醇相似,还可以阻滞受体,抑制雌激素的结合并激发受体发生形态改变,降低ER浓度而杀死肿瘤细胞。既往的FIRST研究[3]、FALCON[4]研究多次证实,氟维司群一线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌的疗效优于AI,奠定了其作为激素受体阳性晚期乳腺癌的一线治疗地位。本例患者为HR+/HER2+乳腺癌,在晚期一线治疗时明确拒绝化疗,但临床氟维司群内分泌治疗联合靶向治疗带来较好的生存获益。

参考文献NtV帝国网站管理系统

1. Statler Abby, et al. Real-world treatment patterns and outcomes in ER+/PR+/HER2+ metastatic breast cancer (MBC) patients: A National Cancer Database analysis. 2019 ASCO. Abrstract:1033.NtV帝国网站管理系统

2. Rimawi Mothaffar,Ferrero Jean-Marc,de la Haba-Rodriguez Juan et al. First-Line TRAStuzumab Plus an Aromatase Inhibitor, With or Without Pertuzumab, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive and Hormone Receptor-Positive Metastatic or Locally Advanced Breast Cancer (PERTAIN): A Randomized, Open-Label Phase II Trial.[J] .J. Clin. Oncol., 2018, 36: 2826-2835.NtV帝国网站管理系统

3. Ellis M J , Llombart-Cussac A , Feltl D , et al. Fulvestrant 500 mg Versus Anastrozole 1 mg for the First-Line Treatment of Advanced Breast Cancer: Overall Survival Analysis From the Phase II FIRST Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2015:JCO.2015.61.5831.NtV帝国网站管理系统

4. Robertson J F R , Bondarenko I M , Trishkina E , et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2016:S0140673616323893.NtV帝国网站管理系统